BRCA1/2基因二三事

BRCA1/2与恶性肿瘤

BRCA1/2(breast cancer gene 1/2)是乳腺癌易感基因,在细胞 DNA损伤和修复通路中发挥着关键作用。早期研究发现 BRCA1/2是遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征的主要致病因素;近年研究表明,BRCA1/2突变增加了结肠癌胰腺癌皮肤癌以及男性前列腺癌等的发病风险。

乳腺癌 携带 BRCA1/2基因突变的女性乳腺癌终生风险为 60%~85%,且发病呈年轻化趋势。尽管大多数乳腺癌是散发,仅不足 5%的乳腺癌是遗传性,但其中 90%以上与 BRCA1/2 有关。有研究报道 BRCA1/2突变与雌激素受体表达缺失、肿瘤较大、恶性度较高等有关,往往提示分期更晚,预后更差;同样,也增加了男性乳腺癌的患病风险。

卵巢癌 携带 BRCA1/2基因突变的女性卵巢癌的终生风险为26%~54%,BRCA1突变率高于BRCA2。BRCA1/2突变约占家族性卵巢癌27%左右,基于BRCA1/2基因突变和明确家族史的新的卵巢癌风险预测模型更准确,可用于卵巢癌遗传咨询。

常用检测技术

BRCA1/2基因突检测方法有多种,包括大规模平行信号测序技术(MPSS)、Sanger 测序、多重连接探针扩增技术(ML⁃PA)、染 色 体 微 阵 列 分 析(CMA)或微阵列比较基因组杂交(aCGH)等。

最初,BRCA1/2的基因检测主要通过 Sanger测序和 MLPA协作完成,主要包括筛选单个核苷酸突变、小片段插入/删除和较大的拷贝数变异(CNVs)。NGS 二代测序技术出现后,利用单一平台提供 CNVs检测和基因测序已成为可能大幅降低了样本的诊断周期和成本NGS所需的 DNA样本量更少; CNVs检测过程中可以避免由 MLPA 引物杂交位点突变而导致的假阳性结果。

然而,NGS测序基于杂交的捕获方法,也有自身的局限性,假基因的影响。为了规避假基因的影响,防止假基因外显子扩增,未来可能会出现一种基于扩增的 NGS新方法。

现有测序方法存在局限性,一是BRCA1/2基因非常庞大,尽管基因变检测方法很多,但每种检测技术均有自己的优缺点,尚无单一的一种测试可以检测 BRCA1/2 基因中所有突变,为确保检测到全部的突变。二是从样本处理到文库构建,再到上机测序一般需要2-6天的时间,对于病床上的亟需结果的病人来讲,时间还是比较长的。


治疗方法的可能性

手术化疗放疗激素治疗是肿瘤治疗的常规模式。这些治疗方案一般难以彻底消灭肿瘤细胞,而且容易伤及正常组织,特别是伤害有机体的免疫系统

那什么才是最佳的癌症治疗方案呢?也许现在生物技术,可以对机体的基因进行修复,虽然比较激进,但也许是最合适的方案了

(一)免疫基因治疗

免疫基因治疗是在基因的水平上通过诱发或加强机体内针对肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原(TAAs)的特异性免疫反应,调动宿主的免疫系统来识别并破坏癌细胞。而乳腺癌组织表达多种TAAs,包括HER-2/neu、MACG-1和MUC-1等,集体针对这些TAAs产生一定的特异性体液和细胞免疫反应。

(二)肿瘤抑癌基因治疗

野生型的p53基因具有通过调控视网膜母细胞瘤基因控制细胞凋亡,抑制细胞增殖的作用。但是,由于乳腺癌的细胞中p53易发生突变而失活,影响p53基因治疗乳腺癌应用。

(三)显性基因敲除治疗

敲除显性癌基因,消弱肿瘤的生长和浸润能力。一种myc反义核酸对雌性激素依赖型和非依赖型乳腺癌细胞均有抑制作用,转化生长因子α(TNF-α)的反义信使RNA能够抑制雌性激素诱导激素反应性乳腺癌细胞的增殖。

(四)自杀基因治疗乳腺癌细胞

自杀基因HSVtk编码胸腺嘧啶激酶,在细胞内,自杀基因HSVtk能将核苷类似物GCV磷酸化,使其进一步代谢为磷酸GCV,抑制细胞DNA聚合酶,影响DNA合成,导致细胞死亡,达到清楚肿瘤细胞的目的。

(五)化学基因治疗

将耐药基因转入造血干细胞,然后自体回输以增加化疗药物剂量,增强疗效,也不影响机体的造血功能。

BRCA1/2基因突变复杂多样,但基于基因的治疗为人类带来了一丝曙光。

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