基因测序应用系列之二|肿瘤的筛查诊断与预后

肿瘤的发生与功能基因突变缺失、异位、 重复、修饰等密切相关。因此,研究肿瘤基因组学、转录组学、表观遗传组学特征对于探究肿瘤的发生发展、转移、复发的分子机制具有重要的指导作用。基因测序尤其是单分子测序技术的发展实现了对个体染色体的直接测序,有助于建立每个人完善的基因组信息档案,从分子水平阐明肿瘤的病理生理特征,实现个性化医疗

单分子测序原理示意图


通常基因检测在肿瘤领域的应用方向主要分为三个方面:1.肿瘤的筛查;2.肿瘤的诊断;3.肿瘤的监测和预后。 

一 肿瘤的筛查


大部分的早期肿瘤(包括癌症)都是有治疗方法的,如果能够在早期发现的话就可以挽救很多人的生命。所以早期癌症的筛查和诊治很重要,可以鉴定出与肿瘤发生发展密切相关的标志分子,并将其应用于肿瘤的早期诊断,对于提高肿瘤患者的生存率具有重要的实际意义。 遗传性肿瘤是指生下来就携带某个缺陷基因而导致的肿瘤,占所有肿瘤的5-10%。基因检测技术,特别是基因测序使遗传性肿瘤的筛查和检测成为可能,不仅可将其用于单基因及多基因突变导致的遗传性肿瘤的筛查与检测,也可用于未知病因或病因复杂的遗传性、家族性肿瘤的研究和临床检测,并对复杂和罕见肿瘤的发生风险在一定程度上做出评估。通过检测与遗传性肿瘤相关的基因并建立相应的数据库,有利于发现新的致病基因,提高早期发现肿瘤的可能,使肿瘤的预防更精准,更有效。 

二  肿瘤的伴随诊断和靶向用药指导


科学研究证明,癌症是由于人体发生了基因变异而导致的,这些基因变异后会使细胞失去正常调控能力,从而无限增殖,最终致使癌症的发生。而靶向药物可以杀伤携带特定基因变异的肿瘤细胞,疗效显著。但是,对于不同的患者,其体内携带的基因变异也是千差万别的,且往往伴随着多个基因变异,传统单项检测技术已经不足以满足当下的检测需求。基因测序技术能实现多基因平行检测,更真实地还原肿瘤变异全景。因此肿瘤的伴随诊断使医生可以根据患者自身基因变异情况以及相对应的临床状况制定最佳的治疗方案,最大程度地发现潜在可用的靶向药物及提高抗癌药物的治疗效率。 技术应用标志性案例是MSK-IMPACT的出现,MSK-IMPACT是一种基于二代测序检测原理,用于检测肿瘤组织样本中468种基因突变及遗传变异。

 
另外BDA技术(抑制探针置换扩增技术)基于三代测序技术实现更高灵敏度的癌症基因变异检测技术,此技术将有望实现实时、快速周转、可扩展、且适用于任何长度DNA或RNA的测序技术,实现对等位基因频率低于5%的体细胞突变检测和定量分析。 

三  肿瘤的监测和预后


循环肿瘤细胞(circulating tumor cells, CTCs)作为一种代表原发肿瘤的“液态活检标本”,有助于实时、无创性地进行组织学鉴定。CTCs检测有助于肺癌早期诊断、监测肿瘤复发与转移、判定疗效和预后,而且可能成为检测临床分子、分析耐药分子机制及解决肿瘤异质性的一种手段。

肺癌为例,肺癌的复发、转移是造成患者死亡的重要原因,而外周血中存活的肿瘤细胞可能是造成肺癌转移和复发的机制之一。因此研究CTCs的生物学特性可以为抑制肺癌的转移和复发提供有价值的理论依据。研究发现CTCs水平与肿瘤的远处转移具有相关性,发生转移的患者体内CTCs数目升高,检测出CTCs > 1的敏感性和特异性分别为71%和83%。通过该研究作者认为CTCs是一个有用的、可监测肺癌转移的生物标志物。  

基因测序在肿瘤的筛查检测上,展现了很大的优势,但是测序服务的难度在于成本控制和测算准确度的平衡。既要测得准,成本又要足够低。相信伴随着测序技术的不断发展与进步,大量临床试验与数据的有效积累,成本将会得到有效的控制。

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