全基因组测序在未确诊罕见病中的诊断及临床应用

在当前的临床实践中,罕见疾病通常会使人长期衰弱,甚至危及生命,面临诊断和治疗挑战。据估计,80%的罕见疾病是由遗传起源的,因此基于基因组测序的诊断罕见疾病的管理提供了一种有希望的替代方法

NGS已广泛应用于发现引起罕见病的基因,但基于NGS的罕见病诊断仍有待开发

近期,《nature》发表一篇文章,在该项研究中,招募了来自16个独立家庭的79个个体进行全基因组测序(WGS),以鉴定16种在临床上难以治疗的独特人类疾病的致病突变。此项研究突出了临床WGS的实用性,并提出了在稀有疾病中进行更准确诊断的解决方案。

本研究总共从每个家庭中至少选择一个病例进行WGS分析,还选择了健康对照者(他们是受影响患者的亲戚,例如患者的父母,只要他们的DNA样本可用并且有资格进行文库制备),就可以进行WGS分析。(如图)

通过使用WGS数据对变异进行了综合分析,包括简单核苷酸变异(SNV)拷贝数变异(CNV)结构变异(SV),开发了一种灵活的分析流程,可以对疾病状况进行一定程度的错误分类,以促进对致病变异的识别。

结果,在所调查的16种疾病中,有10种被确定为致病变异,诊断率为62.5%。此外,还发现了两种疾病的新的潜在致病变异,包括线粒体疾病中的IGF2 / INS-IGF2和Klippel-Trenaunay-Weber综合征中的FBN3。WGS分析不仅检测到与3p缺失综合征相关的CNV,而且还捕获了与Machado–Joseph病相关的简单序列重复(SSR)变异。

据研究人员分析,这是首次对短读序列进行临床WGS分析成功鉴定出与重复性扩增障碍完全隔离的致病性SSR变异。经过WGS分析后,我们确认了10种既定疾病中的3种的初始诊断,并修改或纠正了其余7种疾病的初始诊断。

总而言之,临床WGS是诊断罕见疾病的有力工具,其在分子水平上的诊断清晰度为参与的家庭提供了重要的好处。临床WGS对稀有疾病的高诊断率归因于其能够全面表征各种变异类型的能力以及改进的分析策略,该策略允许对疾病状况进行一定程度的错误分类以促进对致病变异的识别。

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