专访安序源CEO田晖:临床测序市场,到底需要什么样的测序仪? | 未来百科005期

一手真实访谈,带你了解安序源如何将硬科技与生命科学深入融合,并且在工程上和产业上真正解决市场测序需求。
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第005期未来百科的访谈嘉宾,是安序源(Axbio)CEO田晖博士,以下为文章正文。

临床测序市场,到底需要什么样的测序仪?

对于安序源(Axbio)的CEO兼联合创始人田晖来说,从求学过程到工作经历再到创立安序源,跨越芯片设计和生物医疗不同行业的经历,水到渠成地令他抓住了生命科学领域皇冠上,跨学科的明珠——基因测序仪

作为第四代基因测序仪的代表公司,安序源(Axbio)的技术路径是CCS+纳米孔单分子测序,是基于纳米孔芯片的小型化可移动单分子测序平台。除了环化和纳米孔方案本身带来的在单分子精度、读长、电信号等方面的优势外,安序源独有的基于CMOS工艺的大通量芯片,使得AXP系列测序仪同时兼具了超低成本、更快捷、小型化、单样品开机、快速出检测报告等特点,这在即将爆发的临床测序市场具备相当的优势。

田晖拥有斯坦福大学的应用物理博士和电子工程硕士学位,以及清华大学的物理及经管双学位。创立安序源之前,他曾担任Roche测序事业部的副总裁和Genia Technologies的副总裁。在基因测序、图像传感器和半导体工程方面有着丰富的经验。他曾在多家高科技公司担任高级技术和工程领导职务,其中包括Pixim(被Sony收购)、InVisage(被Apple收购)和Aptina(被安森美收购)等。

过往在多家半导体和硬件公司的工程化、产品设计和研发经历,奠定了安序源从初创起就在测序芯片方面的绝对技术领先。

经过数年测序市场的一线实践,田晖明白要想让测序仪真正满足广阔的临床市场需求,必须首先解决测出数据的可用性低成本这两个痛点,也正是在这一背景下,2016年,安序源(Axbio)公司成立,田晖和曾经的搭档Igor开启了他们的生物科技创业之路。目前,安序源已经获得了真格、松禾、力合、华润等知名风投机构和产业资本的支持。

从半导体到生命科学

未来百科:你是什么时候开始进入生命科学领域的,为什么选择进入这个领域?
田晖:当年我在清华大学本科和硕士期间学的是应用物理、工程物理,在斯坦福攻读硕博时学的是应用物理和电子工程,2000年博士毕业后,一直在半导体领域,开发CMOS图像传感器,但后来CMOS取代了CCD,又赶上了手机取代照相机的浪潮,整个行业已经基本完成了更新换代,剩下的就是一些优化工作,这对于我来说已经没有了当初那种开创一个行业的挑战感了

2013年,我加入了Genia公司,负责高通量、高灵敏度基因测序芯片的研发和量产,开始进入生命科学领域。2014年Genia被制药巨头罗氏公司收购,我也随之加入罗氏公司,担任测序部副总裁。在加入Genia之前跟他们的相互了解过程中,我感觉自己看到了一个全新的世界,生命科学领域极为广阔,而且可以治病救人,但真正前沿的芯片技术,在这个领域的应用却比想象中要滞后很多,在基因测序这一特别适合用芯片方法来解决问题的领域,尤为突出。

虽然测序不是制药和治疗,但它却是现代精准诊疗中最为关键的第一环,通过测序帮助诊断,才有可能实现精准医疗。正是因为感觉在这个领域我能将自己的学识发挥更大价值,我才在2013年毅然决定进入基因测序行业,并在后来创立了安序源。这对我是一个很大的突破,这其中既有匠心,也有一种使命感。

未来百科:之前在创业公司和在罗氏的工作经历,对你创业进入测序行业有哪些影响?

田晖:之前在最早的几家公司开创行业以及后面陆续被大公司收购,给我不断挑战自己的知识边界这件事,添加了很多信心。之后去Genia公司的经历带我进入了新的领域,从半导体进入了生命科学。那时我主要负责把高通量、高灵敏度的基因测序芯片做出来,后来Genia被全球制药巨头罗氏收购。

在罗氏测序部门工作的两年时间里,学到了很多大公司运行的模式和管理经验,更重要的是由于罗氏鼓励各个部门之间合作,我常常跟生物部门有深度的项目合作,在这过程中生物知识也得到了进一步的提升,但同时我也发现了不少问题。正是基于这么多年在半导体和基因测序行业的知识积累,我觉得我能够做出来一款真正解决市场需求的测序仪产品,这正是我创立安序源的契机。

未来百科:选择创业时,有没有忐忑和不安全感?
田晖:非常有啊。我想大部分公司的创始人可能都经历过这些阶段,甚至还有一个中国科学家创业者跟我说,他觉得创业是在漆黑的夜里走过坟场。所以他对我的建议是千万不要一个人创业,至少要拉一个伙伴。从在公司打工的心态变成你要承担整个项目、团队对未来的期望,特别是还有对投资人的承诺。大家凭什么支持你?这个压力和负担是打工的很多倍。
创业至今,我每天都问自己今天是不是有progress,怎样会更好一点?我要求自己要不停地进步。好在我之前一直在硅谷,硅谷的创业气氛很浓,而且斯坦福毕业的大部分人要么选择了自己去创业,要么选择了去创业公司,去大企业的反而少一点。所以对于我这样一个从斯坦福毕业,在硅谷呆过很长时间的人,最后选择自己创业也是一个顺理成章的事。

安序源的业务进展

未来百科:安序源的产品定义和公司定位是怎样的?

田晖:我们长期以来的想法是从芯片技术出发,成为一个生命科学的底层关键硬件供应商。硬件说起来很大,我们选择利用集成电路行业已经成型的各方面优势,提高检测通量、提高检测灵敏度、降低成本、实现仪器小型化等等,提供一些新的工具,以帮助推动生命科学发展。

我们主打产品是测序仪,是基于CCS和纳米孔测序技术的第四代测序仪。包含目前最成熟的illumina在内,以及之前大家讨论比较多的第三代Pacbio和第四代ONT测序仪,都存在各自的问题,这点很多看过测序原始数据的都应该清楚。简单讲illumina读长太短,覆盖率不够;Pacbio存在单孔效率、成本问题;ONT的精度、通量问题。所以我们当时综合对比了各种技术路径,选定了Nanopore(ONT)+CCS(Pacbio)+电阻抗信号检测芯片的方案,也只有这样设计出来的AXP系列测序仪,才有可能兼具高通量、长读长、高精度、低成本的特性。几年前最核心的测序芯片部分就已经研发成功并流片,目前组装了全部模块的整机已经能完整运行了。

正是在这块成熟的测序芯片的基础上,我们又顺手对芯片做了些改变,做了一个多组学联检仪,通过半导体工艺来实现一个小型化、快速、低成本的高通量多组学联检。目前先实现的是多病毒联检,可以同时检测几十种病毒,远远超过了现在的多重PCR检测通量。

除了测序仪和多组学联检设备以外,我们还跟一些新兴制药公司,比如说AI制药肠道微生物制药公司合作,帮他们开发一些自动化仪器,基本上也是通过把半导体或者其他行业的自动化硬件平台,通过生物科学的处理之后,帮助他们更快更好的解决他们所面临的问题。

所以我们的定位,一定要往大了说可以说是生命科学硬科技底层技术平台,这确实是建立在我们全球领先的生物芯片技术基础之上的。

未来百科:目前安序源的测序样机已经有了吗?准确率怎么样?

田晖:我们已经有了样机,还应一些合作方的强烈要求,组装了几台一起做进一步的研发测试使用,现在已经可以做一些简单应用,但还有不少可以提高的空间。

准确率这点一直以来我觉得是大家迷信的一个误区,是单孔单分子的准确率?还是靠所谓算法矫正之后的准确率?是单分子单次测序的准确率?还是单分子多次测序后校准的准确率?这些其实不同的定义下,是不一样的。要看一个测序仪是否有价值,评估维度其实是多维的,不然也不会出现,目前业界在测序中广泛使用的是3+2的模式,也就是三代(Pacbio/ONT)+二代(NGS),用三代来组装拼接,二代来确保测序精准。如果一定要比较的话,我会建议你们去看目前已经商业化的这几家的测序报告,在不考虑成本的情况下,无疑Pacbio的结果是最具备实际应用价值的,兼顾了读长和精度。

安序源四代测序仪

未来百科:目前来讲,提升准确率的难点主要是在哪些方面呢,怎么去解决呢?
田晖:这个得一个百分点一个百分点地往上提了。从大的角度来说,首先是检测芯片本身需要达到足够高的灵敏度,然后是检测的一些具体环节需要经过很多次优化,在这方面我们已经做了很多工作。用Pacbio来做例子,他们在优化过程中,会对使用的一些关键生化部件不停地优化。比如说它里面用了一个合成酶,就会对合成酶做很多酶动力学的优化。

未来百科:Pacbio为何实现如此高的准确率?这么高的准确率对应的成本又如何呢?
田晖:这么高精度其实核心就是在于CCS,能把DNA分子环化之后进行重复读序。Pacbio使用的是边合成边测序的方法,主要以四色荧光标记的dNTP在直径只有几十纳米的小孔(ZMW)里完成对单个DNA分子的测序,通过环化模式下对单个DNA分子的多次重复测序,覆盖单次测序时出现的随机错误,实现高达99.999%的准确率。Pacbio的第三代测序所需要的硬件成本过高,因此实际应用中也比较少人纯用Pacbio去做全部的试验数据的。

未来百科:安序源既然也借鉴了Pacbio的环化方案,那么通过怎样的技术路径,来实现更低成本呢?

田晖:用电信号检测替代光信号检测,就是我前面提到的这个纳米孔芯片方案。所以我们采用的方法就是把它的零模光导、荧光靶这一套都换掉。然后使用大规模集成电路,来做一个高通量的、带纳米孔的很低成本的检测平台。通过这种最便宜的工艺,来实现高准确率的测量,我们的成本结构会远远低于Pacbio

未来百科:安序源成立以来到现在,经历了哪几个重要的里程碑?
田晖:我们从一开始就做了整体布局,我们大概知道整体系统需要做哪些部件,所以我们最早期的里程碑是分解成每个部件的,比如说合成化学,我们首先要把合成能力建起来。这个就花了一两年时间。然后我们要建一个最基本的想要用的合成化学标志物的库。
那类似的生物化学也是一样,我们要做酶,所以我们要筛酶,要做一些酶突变工程,这个也有自己学科的里程碑。

这里面花了最长的时间、花钱最多的,还是做集成电路。现在大部分生物芯片的用的是比较传统的8寸晶圆的半导体工艺。要想超越其他测序公司,除了在设计方面确实要独树一帜以外,我们要用最先进的工艺来做大通量的芯片,目前是跟以色列芯片巨头高塔半导体达成合作,用12寸晶圆生产生物芯片。

在这同时,就是各个模块之间的整合,整体方面也有很多里程碑,涉及到我们最近的一些实质进展,在这里就不提前透露了。

为爆发的临床测序做准备
未来百科
:illumina的二代测序仪已经有了很高的市场占有率,安序源的四代测序仪将来推向市场,怎样才能替换现有的测序仪?测序正在从科研到医院呈现爆发性增长,所以未来安序源的市场是临床测序吗?

田晖:市场可以分为两类,一个是存量市场,一个是增量市场

存量市场主要是科研市场,要想替换其实比较难,因为二代测序仪很贵,当时投入很大购买而来。在科研市场我们要想取代它,主要是通过生物学上的优势,比如我们可以实现长读长,这样可以做denovo测序,好做基因序列的拼接组装。以及从技术路径上来说,我们应该是唯一一家能把Pacbio级别的准确率以很低的成本呈现的,实现后肯定就能完整的取代illumina。

增量市场是我们更看重的一个方向。目前来说,测序正在从科研走向临床爆发的阶段。以前在国内主要是用于产前诊断,在美国主要是用于肿瘤检测。但现在包括微生物诊断等很多新的检测方案出来以后,大家开始用二代测序逐步取代PCR。

要想在临床上用测序来取代PCR,对仪器的小型化、简单、快速这些方面都有需求。我们的第四代测序仪可以实现小型化、使用方便性、单样品开机,还能快速出检测报告,这在临床测序市场将很有优势。再加上通过集成电路实现的价格规模优势,可以说能够全方位取代二代测序仪。

未来百科:面对国内的临床测序生态,安序源还需要做哪些准备呢?
田晖:现在的临床测序市场,面临的主要问题是样本测序周期长,以及成本极高。周期一般需要两周,甚至一两个月,如果病人等得了还好,如果等不了就麻烦了,所以缩短周期非常重要。另外就是成本问题,现在的单次测序收费还是非常高的,动不动就要几千块钱,在美国,肿瘤病人进行一次基因组测序甚至需要上万美金。要进入临床市场的话,价格还需要进一步优化,加上能够在医院里直接出报告、当天产生结果,这才是真正能够实际应用到临床的测序。我们的AXP系列产品在结合了不同路线的优势技术后,应该是能够同时满足这些需求的,所以希望我们的测序仪产品最终可以直接铺到社区医院级别。

未来百科:什么样的临床需求是比较刚需的?
田晖:看下来主要有两块,第一是肿瘤,其次是发展最快的微生物组,微生物检测虽然使用了包括PCR在内的多种手段,但如果想检测越来越多的微生物菌群,最终还是要用大规模测序的手段。这个增长点在短期内会超过肿瘤的增长速度。
市场格局的演化与竞争

未来百科:从纳米孔测序行业的整体市场情况来看,目前二代还是应用最广的,如果把Pacbio称之为第三代,纳米孔测序是第四代,你怎么看这个市场格局?
田晖:二代测序是目前的老大,illumina大概占了80%,二代里一家细分领域公司又占了大约15%,算2.5代,把它们放在一起,二代是绝对的龙头老大。
Pacbio在看得见的未来,可能会局限在辅助的第一位,就是帮illumina做一些辅助性的检测,因为成本一直居高不下,很难真正应用到临床,在基本结构方面,可能还是会有一些发展空间,但不可能取代二代。
四代测序里跑得最快的是牛津纳米孔(ONT),但它的通量还是非常低的,一次只能读几千个分子,所以成本上没有太多优势,精度也有上限,测的单分子只能测一次,还做不到Pacbio这样平均测量一个分子多次,所以会在比较长的时间里受限于精度和通量的限制。

未来百科:像一些技术路线,比如说纳米孔测序路线中的固态孔,生物孔技术路线的发展情况和未来的发展,你怎么看这这不同的技术路线的这样一些未来?
田晖:生物孔是目前的主流,5年之内很难有成熟的固态孔出现,因为固态孔依赖的技术本身还不成熟,均匀度比较差。还有一个更大的问题是过孔检测的速度控制,在生物孔中,大家都用一个酶来控速,把速度降下来,否则DNA分子穿过纳米孔的速度非常快,根本来不及检测。固体纳米孔也可以考虑通过耦合控速蛋白来控制速度,这个方向有很多人在研究,包括我们也在关注。

未来百科:安序源在通量上远超牛津纳米孔,有没有数据能够更直观地呈现?
田晖:比如他们一次性只能读几千个DNA,读完以后就要重新Reload,所需要的时间就被拉长了,我们一次能够读至少一百倍、一两个量级以上的DNA。
未来百科:和牛津纳米孔相比,安序源的竞争策略如何选择?

田晖:牛津纳米孔的迭代并不快,几千个孔的仪器已经卖了好多年了,通量不够高,原始数据精度也不够好,必须要靠算法纠正,所以商业化之后一直也没能取代illumina的市场,或者打开新的市场。他们更加像一个从实验室出来、一步一步去迭代,看看能迭代到什么程度,然后再去想要做成什么样的产品。

我们起步已经比他们晚了很多年,但我们是产品驱动研发的类型,先意识到要拿出一个什么样的东西才有可能占领市场,然后再做研发。

所以刚才一直有提到一点,我们是从头就选定了:Nanopore + CCS + 电阻抗信号检测芯片的方案,因为经受过这么多不同的技术方案和产品型号,我们深知只有这三者的有机结合,才能真正同时兼顾长读长、高精度、低成本,这才是符合临床测序市场需求的产品。

未来百科:你创业以来遇到的最大的挑战或者困难是什么?
田晖:这就太多了,每年都有新问题出来。创业最大的困难是一直都觉得资源不够,虽然以前在大公司时已经有这种感觉了,但那时我只需要负责自己的部门,现在是所有压力都会到我这里。以前在罗氏很多地方要去做平衡,现在我自己的团队会做得比较紧凑,一个位置就只有一个螺丝钉在,整个弦都绷得很紧,大家可能也觉得精神压力大。
未来百科:你心目中的安序源,或者说你想把安序源做成一个什么样的公司?

田晖:我们希望做成大健康产业的底层硬件平台我们始于测序仪,但绝对不止于测序仪,还能够服务更多测序以外的市场。我们希望能够把硬科技注入到生命科技里面去,去拓展生命科学的应用场景,并且能够实实在在地落地做出来,用精准的数字化来提升人类对于生命科学的认知和判断。

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